知識天地 B 型肝炎病毒標記與肝細胞癌

 

知識天地 B 型肝炎病毒標記與肝細胞癌 楊懷壹博士後研究、陳建仁院士(基因體研究中心) B 型肝炎是全世界重大的公共衛生問題,是由 B 型肝炎病毒(HBV)所引起。雖然已有有效的疫苗,全球仍約 有 20 億人曾經感染此病毒,其中 3 億 5000 萬人成為慢性感染者(B 型肝炎病毒表面抗原 HBsAg 持續陽性超過 6 個月),尤其以亞太地區及撒哈拉沙漠以南的非洲地區特別盛行。B 型肝炎的慢性感染如果不加以遏止的話,將造 成慢性肝炎,進而造成肝硬化、肝衰竭、及肝癌等末期肝臟疾病。 B 型肝炎病毒感染的自然史,從無症狀感染、慢性肝炎、進展成末期肝臟疾病,存在很明顯的個體差異,而造 成這些差異的原因正被逐步的探討闡明。雖然相當多人曾經感染 B 型肝炎病毒,可是最後成為慢性感染者(帶原者) 的,卻只有其中少數人。究竟決定一個人成不成為帶原者最重要的決定因子是什麼?過去的研究顯示,感染的年齡 是決定成為帶原者與否的一個非常重要的因素:如果胎兒時期即感染 B 型肝炎病毒(垂直感染),發展成慢性帶原 者的機率為 80%到 100%;孩提時期感染此病毒,機率為 20%到 40%;若青春期或成人時期才感染,則此機率只有 0%到 10%。慢性 B 型肝炎病毒感染者所經歷的自然史,根據過去的研究可以被歸納成三個主要的時期,包括:免 疫耐受期、免疫廓清期及殘餘期。免疫耐受期發生在感染的早期,特徵是病毒在肝臟大量的複製,血清學上可以發 現 B 型肝炎表面抗原及 e 抗原(HBeAg)呈現陽性,血液中可以檢測到高濃度的病毒核酸(HBV DNA);但此時人 體的免疫系統並不對病毒發起抵抗(因此稱為耐受),帶有病毒的肝臟細胞並未遭到免疫系統的破壞,因此肝功能 的指標-丙氨酸轉胺酶(ALT)呈現正常的水平。當年齡增長,約進入 15 到 35 歲時,免疫系統開始對 B 型肝炎病毒 發起攻擊,造成帶有病毒的肝臟細胞大量死亡,肝臟經歷反覆的發炎、壞死及再生周期,這個時期伴隨著血中 HBV DNA 的下降,e 抗原逐漸由陽性轉陰性而產生 e 抗體(anti-HBe),以及血中 ALT 值的間歇性飆高。如果免疫系統 最終占了上風,則進入了殘餘期,這個時期雖然 HBsAg 仍然維持陽性,可是 e 抗原已經陰轉,ALT 也回到正常的 水平。在慢性 B 型肝炎發展的自然史中,肝臟是免疫與病毒對抗的主戰場,可能因此造成一些不可回復的傷害,進 而逐漸進展成肝硬化及肝癌。 由上述的自然史可推知,慢性病毒感染應該會是造成肝癌的一個很重要因素,流行病學上的長期觀察也支持這 樣的推論。Beasley 教授曾針對 22707 名公保男性進行追蹤研究,1 結果發現 B 型肝炎病毒表面抗原帶原者與非帶原 者相比,發生肝癌的危險性約為 200 倍。可是從同一個研究我們也可以看到,在 3454 名 B 型肝炎帶原者中,研究 結束時發生肝癌者也僅有 40 名個案。因此,B 肝帶原者中是不是有其他的生物標記可以用來預測未來發生肝癌的 危險性,成為了研究者們努力的目標。 B 肝病毒分泌 e 抗原是病毒活躍複製及具有高傳染力的指標。可是過去的研究,卻似乎呈現矛盾的現象:我們 綜合分析過去的病例系列研究發現,2 在表面抗原陽性者當中,肝癌患者的 e 抗原陽性率最低(19%),其次是肝硬 化的病人(29%),而慢性肝炎病患卻最高(57%)。病例對照研究則有相反的發現,在表面抗原陽性者當中,肝癌 病例組的 e 抗原陽性率高於健康對照組。這兩類結論相反的研究設計,都面臨相同的限制:肝細胞癌罹病狀態及血 清 e 抗原標記均在同一時間點上測量,因此無法確定究竟兩者孰先孰後,因果時序的正確性無法判斷,而唯有前瞻 性的世代追蹤研究才能解決這個難題。 因此我們在 1991 到 1992 年間,從臺灣七個鄉鎮市區,徵求居住當地 30 至 65 歲男性居民的同意,進行收案追 蹤研究,3,4共計有 11,893 名無肝癌既往史之個案參加。每名研究個案於進入研究時,均被採集血液進行 B 型肝炎表 面抗原及 e 抗原的檢驗。經過 8 年的追蹤,共有 111 名個案新發生肝癌。根據收案時的血清標記來分析,B 型肝炎 表面抗原及 e 抗原皆呈陰性的個案,肝細胞癌的發生率為每十萬人年 39.1;表面抗原陽性但 e 抗原陰性者的發生率, 達每十萬人年 324.3;表面抗原及 e 抗原皆呈陽性者的發生率,更高達每十萬人年 1169.4。在進一步調整年齡、C 型 肝炎病毒血清抗體狀態、抽煙及喝酒習慣等危險因子的干擾作用後,表面抗原陽性但 e 抗原陰性的個案,發生肝細 胞癌的相對危險性,是兩種抗原皆陰性者的 10 倍;兩種抗原皆陽性的個案發生肝細胞癌的相對危險性更高達 60 倍。 週報 第 1216 期 2 追蹤時間越長,三組間發生肝細胞癌的累積風險差距也越大。 B 型肝炎病毒 e 抗原陽性代表人體內 B 型肝炎病毒的複製活躍,但是臨床上也發現有些個案 e 抗原陰性卻可測 得 B 型肝炎病毒 DNA,代表病毒仍持續複製,卻不製造 e 抗原。因此我們進一步選取 B 型肝炎表面抗原陽性但 e 抗原陰性的 44 名肝細胞癌病例及 86 名健康對照個案,進行 B 型肝炎病毒量(HBV DNA)的檢測。結果發現,病 例組的 B 型肝炎病毒 DNA 陽性率比對照組高。血清 B 型肝炎病毒 DNA 陽性者,發生肝細胞癌之危險對比值為 DNA 陰性者的 3.9 倍;血清 B 型肝炎病毒 DNA 濃度愈高,發生肝細胞癌的危險也愈高。這個結果告訴我們,B 型肝炎 e 抗原只是血中病毒量的替代指標,測量病毒量本身-也就是血中 B 肝病毒 DNA 濃度,或許對疾病的預測有更好的效 果。 因此我們在 2006 年針對血中 B 肝病毒 量及末期肝臟疾病及死亡風險進行了全面且 完整的研究。4-10我們檢測了自 1991 及 1992 年起即參與研究的 3653 名慢性 B 型肝炎帶 原者的血清,並追蹤這些個案的肝癌發生狀 態,平均每位個案被追蹤了 11.4 年,期間共 有 164 名肝癌病患發生。研究發現個案進入 研究時血液中 B 型肝炎病毒量與肝癌發生率 呈現劑量效應關係,且這個發現已考慮了其 他危險因子的影響,包括 e 抗原。肝癌危險 性自病毒量 ≥104 copies/mL 開始顯著的增 加;相較於 B 型肝炎病毒量低於儀器檢測範 圍(

<300 copies/mL)的個案,病毒量介於 ≥104至 ><105 copies/mL 的 B 型肝炎帶原者未來發生肝癌的危險性是前者的兩倍以上,兩者經過 13 年追蹤後的肝癌 累積發生率分別為 1.3%及 3.6%,而病毒量 ≥105 copies/mL 的 B 肝帶原者未來發生肝癌的危險性更可高達 6 倍,肝 癌累積發生率更是 12%以上(如圖一)。這個研究還探討「持續」高病毒量與肝癌發生的相關,結果發現相較於進 入研究時 B 型肝炎病毒量 ><104 copies/mL 的個案,持續保有高病毒量的個案(進入研究時及最後一次追蹤的血液檢 體中皆有 ≥105 copies/mL 病毒量)未來發生肝癌的危險性是前者的 5 倍以上,而 B 型肝炎病毒量從進入研究時的 ≥105 copies/mL 降低到最後一次追蹤已 ><104 copies/mL 者,未來發生肝癌的危險性則降低到小於兩倍。5 這個研究(簡 稱為 R.E.V.E.A.L.-HBV 研究)是目前世界上關於 B 型肝炎病毒量與肝癌自然史最大型及追蹤最久的研究,確立了 血中病毒量是預測長期肝癌風險的最重要指 標,全球各地肝臟學會幾乎都已改寫 B 型肝炎 的臨床指引,將「B 肝病毒量」的檢測納入診 察項目。 除了病毒「量」的特徵外,B 肝病毒的基 因特「質」不同,誘發肝癌的風險也不相同。 我們後續的研究發現,11如果帶原者所感染的 是 C 基因型 B 肝病毒,比起感染 B 基因型 B 肝病毒,有兩倍得到肝癌的風險。此外,帶原 者體內的 B 肝病毒,如果在基礎核心促進子 (basal core promoter, BCP)發生突變(如圖 二),得到肝癌的可能性會增加兩倍;如果是在 前核心區(precore region)產生突變,反而會 圖一 血液中 B 型肝炎病毒量與肝癌發生累積危險性隨著追蹤年 數的增加呈現明顯的劑量效應關係 週報 第 1216 期 3 大幅降低得到肝癌的可能性到三分之一。在控制年齡、性別、抽煙、酗酒、肝功能異常、肝硬化、B 肝病毒量等其 他危險因素的影響之後,B 肝病毒的基因型與突變型和肝癌之間仍然呈現顯著相關。 由上述研究可知,除了傳統的 B 型肝炎慢性感染標記之外,近年來已有許多病毒標記被研究並運用於更準確的 預測 B 肝患者未來發病的風險,並進一步針對高危險群進行治療介入。未來除了更加深入的研究其他病毒因子之 外,環境因子及宿主因子也可能在病毒致癌的過程中扮演重要的角色。12,13我們未來將朝著這個方向繼續努力,以 期能消弭 B 肝造成的末期肝病於無形。 參考文獻 (1) Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan. Lancet. 1981;2:1129-1133. (2) You SL, Yang HI, Chen CJ. Seropositivity of hepatitis B e antigen and hepatocellular carcinoma. Ann Med. 2004;36:215-224. (3) Chen CJ, Yang HI, You SL. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma (authors reply). N Engl J Med. 2002;347:1722. (4) Yang HI, Lu SN, Liaw YF et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2002;347:168-174. (5) Chen CJ, Yang HI, Su J et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006;295:65-73. (6) Chen CJ, Iloeje UH, Yang HI. Serum hepatitis B virus DNA as a predictor of the development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Current Hepatitis Reports. 2007;6:9-16. (7) Chen CJ, Iloeje UH, Yang HI. Long-Term Outcomes in Hepatitis B: The REVEAL-HBV Study. Clin Liver Dis. 2007;11:797-816. (8) Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology. 2006;130:678-686. (9) Iloeje UH, Yang HI, Chen CJ. Disease progress of chronic hepatitis B virus infection: effects of sustained viral replication. Chinese Hepatology. 2006;11:410-412. (10) Iloeje UH, Yang HI, Jen CL et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:921-931. (11) Yang HI, Yeh SH, Chen PJ et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1134-1143. (12) Chen CJ, Yu MW, Liaw YF. Epidemiological characteristics and risk factors of hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 1997;12:S294-S308. (13) Chen CJ, Chen DS. Interaction of hepatitis B virus, chemical carcinogen, and genetic susceptibility: multistage hepatocarcinogenesis with multifactorial etiology. Hepatology. 2002;36:1046-1049>

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