小兒先天性腎上腺皮質增生症

先天性腎上腺增生症又稱腎上腺生殖器綜合徵或腎上腺性變態徵。主要由於腎上腺皮質激素生物合成過程中所必需的酶存在缺陷,致使皮質激素合成不正常。多數病例腎上腺分泌理糖激素、理鹽激素不足而雄性激素過多,故臨床上出現不同程度的腎上腺皮質功能減退,伴有女孩男性化,而男孩則表現性早熟,此外尚可有低血鈉或高血壓等多種症候群。

病學因

正常腎上腺皮質激素的合成見圖,在各種酶的作用下,皮質醇等的前身膽固醇轉變為皮質醇、醛固酮、性激素等。本病患者由於合成以上激素的過程中有不同部位酶的缺乏,以致皮質醇、皮質酮合成減少而導致垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素增多,腎上腺皮質受acth刺激而增生, 從而皮質醇的合成量得以維持生命的最低水平,但網狀帶也隨之增生產生大量雄激素,引起男性化,由於不同酶的缺陷,可伴有低血鈉,高血壓等症狀。並在病人體內出現阻斷部位以前各種中間代謝產物如孕三醇,17羥孕烷醇酮,四氫化合物s等堆積,在患者尿中可以查出。

本病為常染色體隱性遺傳,在兩個攜帶致病的基因同時存在時( 即純合子 )發病,僅有一個致病的基因存在時(即雜合子)不發病。一個家庭成員中一般只出現同一類型缺陷,臨床上較多見的為21羥化酶(約占患者總數的90%左右)11羥化酶(約占患者總人數的5%左右)的缺陷,其它如17羥化酶、3β羥類固醇脫氫酶,18氧化酶、2022碳鏈酶等缺陷則甚少見。

臨床表現】

本病以女孩為多見,男與女之比約為14。任何一種酶(3β羥類固醇脫氫酶除外)的缺陷皆可有腎上腺雄激素分泌過多而引起的共同症狀。

男嬰出生時陰莖即較正常稍大,但往往不引人注意,半歲以後逐漸出現性早熟症狀,至45歲時更為明顯。主要表現為陰莖迅速增大,陰囊及前列腺增大,但睪丸相對地并不增大,與年齡相稱,亦無精子形成,稱為早熟巨陰症。患兒很早即出現陰毛,皮膚生痤瘡,有喉結,聲音變低沉,肌肉發達,體格發育過快,身長超過同年齡小兒,骨骺生長亦遠遠超過年齡。若未能及時診斷及正確治療,則骨骺融合過早,至成人時體格反而較矮小。智力發育一般正常。

女嬰出生時可有陰蒂肥大,以後逐漸增大似男孩陰莖,但比同年齡男孩的陰莖更粗大,大陰唇似男孩陰囊但無睪丸(2)。 胚胎時期由於過量雄激素的影響,可阻止女性生殖器官的正常發育,胎兒於第12周時,女性外生殖器形成,尿道與陰道口分開。

21羥化酶缺陷為部分性,患者男性化程度較輕,則僅表現為陰蒂肥大,如21羥化酶的缺乏較嚴重,則雄激素對胚胎期性器官發育影響較早且嚴重,尿道與陰道不分開,均開口於尿生殖器竇中,甚至可前伸達陰蒂的基底部,外觀很像男孩尿道下裂。因此,其外生殖器可表現為三種畸形(見圖3),但其內生殖器完全屬於女性,故又稱假兩性畸形。其它男性化症狀及體格發育與上述男孩患者的表現相仿。

此外,因為acth和促黑素細胞激素增多,患者常表現皮膚粘膜色素增深,一般說來,缺陷越嚴重,色素增深的發生亦越高。在新生兒只表現乳暈發黑,外生殖器較黑,如不予以治療,則色素增深可迅速發展。

由於各種不同酶的缺陷,臨床上可有不同類型的表現:

  1. 單純男性化型:症狀如上述,係由於21羥化酶不完全性缺乏,本型最多見,占患者總數的50%以上。
  2. 失鹽型:約占本病患者總數的1/3左右。當21羥化酶缺乏時,皮質醇的前身孕酮、17羥孕酮等分泌過多而醛固酮合成減少(見圖4),以致遠端腎小管排鈉過多,排鉀減少。患兒除上述男性化表現外,於生後不久即開始發生嘔吐、厭食、不安,體重 不增及嚴重脫水、高血鉀、低血鈉等電解質紊亂,出現代謝性酸中毒,如不及時治療,可因循環衰竭而死亡。有人認為本型患者係由於21羥化酶的缺乏較單純男性化型更為嚴重,也有人推測21羥化酶可能有兩種異構酶。女孩於出生時已有兩性畸形的外觀,比較容易診斷,男孩診斷比較困難,往往誤診為幽門狹窄或嬰兒腹瀉而失去治療的機會,以致早期死亡。也有的病例并無明顯脫水或周圍循環衰竭症狀,突然發生死亡,可能是由於高血鉀引起的心臟停搏,應提高警惕。
  3. 高血壓型:本型發病率較低,約占本病患者總數的5%左右,係由於11羥化酶缺陷而產生過多的11脫氧皮質酮,患者男性化程度較輕,可以引起高血壓,通常血壓升高為中等度,有時高達160200/100160毫米 汞柱。此種高血壓的特點是應用皮質激素後可使之下降,而停用後又復升。

診斷】

本病若能早期診斷及早開始治療,可防止兩性畸形或男性性早熟的發展,患兒得以維持正常生活及生長發育。

診斷主要根據臨床表現,參考家族史,對可疑病例可測定其24小時尿l7酮類固醇排出量。17酮類固醇為雄激素在體內代謝的最終產物,正常嬰兒出生後三周內尿17酮類固醇排出量較多,每天可達2.5毫克,以後減少, 1歲以內<1毫克, 14<2毫克,48<3毫克,青春期前<5毫克。患者可高達530毫克, 并隨年齡而增加。

21羥化酶缺乏時,尿中可出現大量的孕三醇; 11羥化酶缺乏時, 尿中可出現大量的四氫化合物s,而孕三醇僅輕度增加。

診斷困難時,可做小劑量地塞米松抑制試驗,用藥後尿17酮類固醇排出量明顯降低,停藥後又上升。

【治療措施】

診斷確定後應及早應用氫化者的松或強的松治療,一方面可以替代其本身腎上腺皮質激素合成之不足,又可抑制垂體促腎上腺皮質激素的釋放,從而抑制腎上腺雄激素的過量產生,停止男性化的發展。如應用恰當,患者可維持正常生長發育及生活。開始時劑量宜較大,12周後待尿中類固醇排量已控制到滿意水平時,可減少至生理劑量:一般口服強的松嬰兒每天2.5毫克,兒童2.55毫克,青春期 7.510 毫克, 劑量根據尿中17酮類固醇排出量而調正。每日量分兩次口服,最後一劑應在晚間服用。

應堅持終身服藥。在應激情況下,激素維持量需增加二倍,如遇嚴重應激情況或發生急性腎上腺皮質機能減退危象時,激素劑量甚至需增加510 倍,并可採用水溶性氫化考的松靜滴及補充氯化鈉。

失鹽型患者應及時進行搶救,開始時用氫化考的松 25100 毫克/日靜滴,補充液體及氯化鈉以糾正失水及低鹽,并可同時應用醋酸脫氧皮質酮( doca ) 0.5l毫克/日肌注,或用瀦鈉激素90-氟氫皮質素 250300 微克/平方米/日,分三次服用。輕型失鹽者可口服強的松,每天加入25克 食鹽即能保持電解質平衡。

假兩性畸形患兒陰蒂切除術宜在生後24年進行,手術太早不易成功,如果太晚對患者的心理及社會影響不利。尿道及陰道同開口於尿生殖竇的患者可於月經來潮後做尿道、陰道分隔手術以避免上行性尿路感染。如患者在青春期才肯定診斷,其外生殖器已基本上像男性,則不宜再改變其原來的外生殖器形態,因為改變性別往往對患者的心理將是一個打擊,且有複雜的社會影響,可考慮作子宮及卵巢切除,使之繼續保持男性的第二性徵發育,並根據尿17酮類固醇排出量調整強的松用量,使之維持在正常成人男性水平。

【鑑別】

  1. 女性患兒應注意與真兩性畸形相鑒別,後者繫在一人體內具有兩性的生殖腺一卵巢及睪丸的組織,但發育不全,因而其雌激素、雄激素及尿17酮類固醇排出量皆較正常為低。
  2. 女孩尿道、陰道同開口於尿生殖竇的患者,特別是開口位於陰蒂基底部時,須注意與男孩尿道下裂及隱睪相鑒別。可做碘油造影觀察有無子宮,并可做染色體檢查,腎上腺增生症患者的性染色質為陽性,性染色體為女性。
  3. 失鹽型患者於出生後早期出現嘔吐、脫水等症狀時,應注意與幽門狹窄及腸梗阻等胃腸道疾病相鑒別,尤其是男性患兒,如經補液而低血鈉,高血鉀不易糾正者應予注意。

 

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